Vagusnervstimulation mit einem miniaturisierten, drahtlos betriebenen Stimulator bei Schweinen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 8184 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Neuromodulation peripherer Nerven wird klinisch für eine Vielzahl von Indikationen eingesetzt. Kabellose und batterielose Stimulatoren bieten wichtige Vorteile, wie z. B. die Notwendigkeit einer erneuten Operation und eine längere Lebensdauer im Vergleich zu ihren kabelgebundenen Gegenstücken. Es gibt jedoch schwierige Kompromisse zwischen der Gerätegröße und ihrem Betriebsbereich, die ihren Einsatz einschränken können. Ziel dieser Studie war es, die Funktionalität neu entwickelter, drahtlos betriebener und gesteuerter Implantate zur Vagusnervstimulation bei Schweinen zu untersuchen. Das Implantat nutzte eine induktive Nahfeldkopplung im industriellen, wissenschaftlichen und medizinischen 13,56-MHz-Band, um Strom von einer externen Spule zu gewinnen. Das kreisförmige Implantat hatte einen Durchmesser von 13 mm und wog mit Manschettenelektroden 483 mg. Die Effizienz der induktiven Verbindung und die Robustheit gegenüber Entfernung und Fehlausrichtung wurden optimiert. Dadurch lag die spezifische Absorptionsrate um Größenordnungen unter dem Sicherheitsgrenzwert und die Stimulation kann mit nur 0,1 W externer Energie durchgeführt werden. Zum ersten Mal wurde ein drahtloses und batterieloses VNS mit einer Reichweite von mehr als 5 cm bei Schweinen demonstriert. Bei drei erwachsenen Schweinen wurden insgesamt 84 Vagusnervstimulationen (jeweils 10 s) durchgeführt. In einem quantitativen Vergleich der Wirksamkeit von VNS-Geräten war die Effizienz der Systeme zur Reduzierung der Herzfrequenz sowohl bei herkömmlichen (75 %) als auch bei drahtlosen (78,5 %) Systemen ähnlich. Die Pulsbreite und Frequenz der Stimulation wurden auf beiden Systemen abgetastet und die Reaktion auf physiologische Marker wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse waren leicht reproduzierbar und die in dieser Studie verwendeten Methoden können als Grundlage für zukünftige drahtlos betriebene Implantate dienen.

Im letzten Jahrzehnt haben sich implantierbare medizinische Geräte (IMDs) bei der klinischen Behandlung von Bluthochdruck1, Schmerzen2, neurologischen Störungen3 und Entzündungen4 durch elektrophysiologische Stimulation als nützlich erwiesen. Zu den Beispielen erfolgreicher Demonstrationen von IMDs gehören flexible Nahfeld-Funkoptoelektronik wie subdermale Implantate5, kabellose, batterielose und vollständig implantierbare elektrische Neurostimulation bei sich frei bewegenden Nagetieren6,7 und kabelloses Wirbelsäulenstimulationssystem zur ventralen Aktivierung des Halswirbelsäulenmarks von Ratten8. Technische Entwicklungen haben zu einem zunehmenden Einsatz der Neuromodulation bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen geführt, wobei weniger invasive periphere Nervenmodulationsmethoden wie Vagusnervstimulation (VNS) und Spinalganglionstimulation zum Einsatz kommen9,10,11.

Es gibt nur begrenzte Studien, die die drahtlose Stimulation peripherer Nerven, einschließlich des Vagusnervs, untersucht haben. Die VNS-Therapie wurde von der FDA zur Reduzierung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Personen und zur Behandlung von Depressionen zugelassen12,13,14. Der Vagusnerv enthält afferente (80 %) und efferente (20 %) Fasern15. Die Zellkörper afferenter Vagusnerven sind im unteren Vagusganglion untergebracht und ragen zentral zum Zentralnervensystem, wo ihre Fortsätze hauptsächlich im Nucleus tractus solitarius (NTS) enden15,16. Vom NTS aus gibt es direkte afferente Projektionen zum Locus coeruleus und den Raphe-Kernen, die weitgehend auf Strukturen wie Thalamus, Kleinhirn, Hypothalamus, Amygdala, Insula, Cingulum und frontale kortikale Bereiche projizieren. Die Aktivierung dieses Signalwegs könnte die durch VNS17 hervorgerufenen kognitiven und Verhaltensänderungen erklären. Die absteigenden efferenten Fasern vom Nucleus ambiguous und Nucleus dorsalis im Hirnstamm verbinden viszerale Organe, einschließlich der Lunge, des Herzens und des Magen-Darm-Trakts, mit dem Zentralnervensystem18. Eine erhöhte Aktivität des efferenten Vagusnervs führt zu einer Verlangsamung der Herzfrequenz durch Hemmung des Sinusknotens durch die Freisetzung von Acetylcholin, dem wichtigsten Neurotransmitter des Vagusnervs18. Die Wirkung von VNS auf den absteigenden Pfad ermöglicht es uns, die Funktionalität des Geräts zu überwachen und seine Leistung quantitativ mit herkömmlichen Systemen zu vergleichen.

Aktuelle batteriebetriebene Systeme stehen aufgrund der Sperrigkeit der Geräte vor komplizierten Problemen, wie z. B. der Notwendigkeit, in klinischen Studien häufig aufgeladen zu werden6,19,20,21,22,23.

Patientenpopulationen bevorzugen Implantate mit kleiner Größe, die weder aufgeladen noch ausgetauscht werden müssen24. Die drahtlose Energieübertragungstechnologie (WPT) ermöglicht Experimente in einer natürlicheren Umgebung als ihre kabelgebundenen Gegenstücke6,19. Die am häufigsten verwendete WPT-Technik ist die Nahfeld-Hochfrequenzkopplung (3–30 MHz)25,26,27,28. Die Mittelfeldkopplung bei Ultrahochfrequenz (300–3000 MHz) leidet unter einer höheren Gewebedämpfung und Polarisationsausrichtung29,30. Allerdings erhöht ein zirkular polarisiertes Feld die WPT-Effizienz und verringert die Fehlausrichtungsempfindlichkeit3. Andere Ansätze, wie kapazitive31 und Ultraschall-WPT24,32, werden derzeit erforscht, müssen sich aber noch bei großen Tieren als zuverlässig erweisen33.

In dieser Arbeit haben wir einen drahtlosen VNS-Stimulator, der im 13,56-MHz-ISM-Band arbeitet, und Manschettenelektroden an Schweinen getestet, um die Machbarkeit zu zeigen. Durch die Verwendung einer doppelschichtigen kreisförmigen Spule mit 12 Windungen auf einem flexiblen Polyimidsubstrat entfällt die Notwendigkeit einer übergroßen Energiegewinnungsspule. Der maßgeschneiderte Power-Harvesting-Chip verbraucht nur 6,2 \(\upmu \)W Leistung und ermöglicht die Demodulation der Daten und die Energiegewinnung. Darüber hinaus wurde eine genaue Methode vorgeschlagen, um die Effizienz der Übertragung und des Empfangs von Energie zu maximieren. Mithilfe von Manschettenelektroden wurde das drahtlos betriebene Implantat (WPI) mit dem Vagusnerv verbunden. Mittels elektrochemischer Impedanzspektroskopie (EIS) wurde die Gewebeimpedanz vor der Stimulation gemessen und verifiziert. Die Leistung des Geräts wurde bei einer geringen Spitzenleistung (0,1–1 W) gezeigt und es wurden Betriebsabstände von 50 bis 100 mm erreicht. Unsere Ergebnisse zeigten spezifische Absorptionsraten, die um Größenordnungen unter dem Grenzwert der Sicherheitsvorschriften lagen. Dieses Papier war die erste Demonstration eines drahtlos betriebenen und gesteuerten VNS bei Schweinen mit einer Reichweite von mehr als 5 cm. Für dieselben Tiere wurde ein Vergleich mit festverdrahteten herkömmlichen Stimulatoren durchgeführt. Die Methodik für WPT, drahtlose Steuerung und Leistungsüberprüfung kann auch als breite Plattform für andere drahtlose IMDs verwendet werden. Mit diesen Methoden und Geräten konnten wir die Wirksamkeit von VNS bei anästhesierten Schweinen nachweisen.

Die konzeptionelle Darstellung des VNS-Systems ist in Abb. 1a dargestellt. Der miniaturisierte flexible Stimulator kann subkutan implantiert und drahtlos im 13,56-MHz-ISM-Band mit Strom versorgt und gesteuert werden. Der Stimulator wiegt 483 mg bzw. 81 mg mit bzw. ohne Manschettenelektroden und die Empfängerspule hat einen Durchmesser von 13 mm. Abbildung 1b zeigt ein Röntgenbild des Stimulators im Inneren des Tieres. Die Tx-Spule ist in Abb. 1c und der ergänzenden Abb. S1 dargestellt, die jeweils die Vorder- und Rückseite zeigen. Die Tx-Spule hat einen Durchmesser von 45 mm und ist zur Übertragung von Strom und Daten an einen HF-Signalgenerator (E4428C, Hewlett Packard Inc.) angeschlossen. Der Signalgenerator dient zusammen mit einem optionalen Leistungsverstärker (ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) zur drahtlosen Stromversorgung des Stimulators, und die interne Pulsmodulationsfunktion des HF-Signalgenerators kann zur Einstellung verwendet werden die Frequenz und Impulsbreite der Stimulation. Der Beispielaufbau und der Betrieb der Tx-Spule werden im Zusatzvideo S1 dargestellt. Die Flexibilität und der kleine Formfaktor des implantierbaren Geräts ermöglichen eine subkutane Operation und eine natürliche Bewegung des Halses nach der Implantation. Die Abmessungen und die Platzierung des Geräts nach dem Schließen der Inzision sind in Abb. 1d bzw. e dargestellt.

Konzeptionelle Darstellung des VNS-Systems und Fotos des entworfenen Stimulators. (a) Konzeptionelle Darstellung des drahtlos betriebenen VNS-Setups. (b) Röntgenbild des Geräts nach der Implantation. (c) Tx-Spule mit 45 mm Durchmesser zur Übertragung von Strom und Daten. (d) Bild des Stimulators im Vergleich zum US-Quartal. (e) Bild des Schweins nach dem Nähen des Einschnitts mit dem flexiblen Stimulator im Nacken.

Die meisten Stimulationsgeräte basieren auf stromgesteuerter Stimulation (CCS), spannungsgesteuerter Stimulation (VCS) oder geschalteter Kondensatorstimulation (SCS)27,34,35,36. CCS bietet hohe Sicherheit; Es verbraucht jedoch einen Großteil der Energie, um die Impedanzen im ungünstigsten Fall einzuhalten34,35,36. VCS bietet eine höhere Effizienz auf Kosten einer geringeren Sicherheit, da keine Kontrolle über die in das Gewebe injizierte Ladung besteht. In diesem Artikel wird ein SCS-Schema vorgestellt. Das SCS hat ein einfaches Design ähnlich dem VCS und eine hohe Sicherheit und Steuerbarkeit ähnlich dem CCS, was es für Designs mit geringem Stromverbrauch günstig macht27,28,34,36. SCS-Systeme haben Wirkungsgrade zwischen VCS und CCS28,34. Der Bediener steuert die Stimulation durch Variation der Impulsbreite und -frequenz. Ein schematisches Diagramm des Chips ist in Abb. 2a dargestellt und die detaillierte Schaltung ist in Ref. 28 beschrieben. Der Chip wird in der 180-nm-Standard-Complementary-Metal-Oxide-Semiconductor (CMOS)-Technologie hergestellt. Der Chip hat eine kleine Fläche von 0,2 mm \(\times \) 1 mm, einschließlich der in Abb. 2b gezeigten Pad-Fläche. Auf der Leiterplatte (PCB) des Stimulators werden fünf diskrete Komponenten verwendet. Die Resonanzfrequenz des Gleichrichters kann mit einem Abstimmkondensator (\(C_{tune}=47\) PF) abgestimmt werden. Die Energie wird kontinuierlich auf einem diskreten Speicherkondensator (\(C_{Ladung}=22~\upmu \)F) geerntet. Um die Gleichspannung zu blockieren, sind ein Filterkondensator (\(C_{filter}=10~\upmu \)F) und ein paralleler Entladewiderstand (\(R_{dis}=47~{\text {K}}\Omega \) in Reihe geschaltet. )) werden am Ausgang zusammengesetzt. Zur optischen Erkennung der Stimulation ist am Ausgang optional eine grüne Leuchtdiode (LED) enthalten. Abbildung 2c zeigt die Leiterplatte mit einer Rx-Spule und SMD-Komponenten auf der Oberseite. Abbildung 2d zeigt ein 3D-Bild der Rx-Spule, die auf einem 25 \(\upmu \)m flexiblen Polyimidsubstrat mit 1 Oz Kupferleiterbahnen hergestellt wurde. Die Rx-Spule hat sechs Windungen auf jeder Seite, was die Energiegewinnung bei Wellenlängen ermöglicht, die viel größer sind als ihre Abmessungen (\(>1000\times \)). Zur Einkapselung und Isolierung gegen Blut wird biokompatibles Epoxidharz (EPO-TEK, MED301) auf die Leiterplatte aufgetragen. Abbildung 2e stellt eine beispielhafte Ausgangsspannung als Reaktion auf eine Stimulation von 100 μs bei einer Frequenz von 20 Hz und 5 Hz dar. Die Platine benötigt etwa 20 ms, um die Ladung auszugleichen. Durch die Wahl einer kleineren Filterkapazität kann diese Zeit verkürzt werden, der Nachteil besteht jedoch darin, dass weniger Ladung an das Gewebe abgegeben wird. Abbildung 2f zeigt die 100 \(\upmu \)s-Impulse, und es sollte berücksichtigt werden, dass der Stimulator mit der äquivalenten Schaltung geladen wurde, die anhand des EIS des Gewebes gemessen wurde. Der Chip aktiviert den Ausgang immer dann, wenn die eingehenden HF-Wellen eine Kerbe aufweisen, wie in Abb. 2f dargestellt, und drahtlos übertragene Kerben werden von einem externen HF-Signalgenerator (E4428C, Hewlett Packard Inc.) gesteuert. Die Spannung des Stimulators wird durch einen Spannungsbegrenzer und einen Regelkreis auf dem Chip zwischen 3,7 und 2,6 V geregelt. Der Stimulator wiegt einschließlich des schützenden Epoxidharzes nur 483 mg bzw. 81 mg mit und ohne Manschettenelektroden. Das geringe Gewicht des Stimulators ist vor allem auf den Wegfall der Batterie und den Einbau kleiner SMD-Bauteile zurückzuführen. Die Manschettenelektroden (PerenniaFLEX Modell 304) und SMD-Komponenten werden mit Silberepoxidharz (EPO-TEK, H20E) auf der Leiterplatte montiert. Alle Proben wurden drei Tage vor der Implantation in phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) gegeben, um die Leckage und Isolierung des Geräts zu testen.

Stimulator-Design. (a) Blockdiagramm des entworfenen Chips. (b) Bild des hergestellten IC. (c) Zusammengebaute Komponenten auf der Oberseite der Stimulatorplatine. (d) 3D-Modell der Rx-Spule. (e) Die gemessene Reaktion des Stimulators auf 5-Hz- und 20-Hz-Stimulation. (f) Die gemessene Reaktion des Stimulators auf eine Stimulation von 100 \(\upmu \)s über die modellierte Belastung hinweg.

Die 13,56-MHz-Tx-Spule wird aus einem 1,6-mm-FR4-Substrat mit sechs Windungen auf jeder Seite hergestellt. Die Tx-Spule hat einen Durchmesser von 45 mm und der gemessene Qualitätsfaktor (Q\(_t\)) beträgt 39. Auf der Empfängerseite wird der Induktor für eine maximale Stromabgabe mit einem hohen Qualitätsfaktor (Q\(>200) in Resonanz gebracht \)) 47 pF Kondensator. Im Gegensatz zur Senderspule kann die Induktivität aufgrund der hohen parasitären Induktivität von Sonden und der relativ geringen Größe der Empfängerspule nicht direkt gemessen werden. Vor der Anpassung der Tx-Spule wurde mithilfe einer neuartigen Methode in einem separaten Aufbau die Mindestleistung gemessen, mit der die LED mit einer nicht angepassten (Breitband-) Tx-Spule zu blinken beginnt, bei verschiedenen Trägerfrequenzen. Die unangepasste Tx-Spule sendet jede Sekunde Impulse von 100 \(\upmu \)s. Bei einer festen Frequenz wird die Leistung langsam erhöht, bis die LED zu blinken beginnt. Dies zeigt an, dass auf dem Speicherkondensator mindestens 2,7 V akkumuliert sind und der Chip eine Leistung von 80 \(\upmu \)W liefert. Die Frequenz, bei der zum Einschalten der LED die Mindestleistung erforderlich ist, ist die Resonanzfrequenz der Spule. Das Ergebnis ist in Abb. 3a dargestellt und bestätigt, dass eine Trägerfrequenz von 13,56 MHz die minimale Leistung erfordert. Um eine maximale Leistungsabgabe des Signalgenerators zu gewährleisten, wurde die Sendespule auf 50 \(\Omega \) bei gleicher Resonanzfrequenz abgestimmt. Der mit dem VNS (PNA-L-Netzwerkanalysator) Modell N5230C gemessene S11 zeigt eine bessere Übereinstimmung als \(-\)38,4 dB, und daher ist die Terminaleffizienz höher als 99,99\(\%\). Das gemessene \(S_{11}\) über der Frequenz ist in Abb. 3b dargestellt.

Der simulierte Qualitätsfaktor für die Rx-Spule (\(Q_r\)) beträgt 65,2. Die Verbindungseffizienz ist eine Funktion der gegenseitigen Kopplung (K), gemäß Gl. (1)37. Um die Verbindungseffizienz zu maximieren, muss die gegenseitige Kopplung maximiert werden38. Mithilfe von HFSS-Simulationen (Ansys Inc.) wurden Variationen der Kopplung in Bezug auf Abstand und Winkelfehlausrichtung simuliert und der Punkt, an dem die Kopplung um \(\frac{1}{\sqrt{2}}\) abnimmt (\(- \)3 dBm Leistung) wurde gefunden. Abbildung 3c, d zeigen, dass die Verbindung (bei \(d=30\) mm) eine Toleranz von \(-\)3 dBm bis zu 62\(^{\circ }\) und 46\(^{\circ }\ ) für \(\alpha \) bzw. \(\beta \) Fehlausrichtung. Die Spule weist eine vernachlässigbare Empfindlichkeit gegenüber \(\gamma \)-Fehlausrichtung auf, wie in Abb. 3e dargestellt. Die Robustheit gegenüber \(\gamma \)-Fehlausrichtung wird erwartet, da die Richtung des Magnetfelds zur Senderspule hin nicht geändert wird. In der nächsten Simulation wurde der Einfluss des Abstands zwischen den Rx- und Tx-Spulen auf die Kopplung und den Wirkungsgrad untersucht. Die Ergebnisse sind in Abb. 3f dargestellt. Es ist zu beobachten, dass die Kopplung proportional zum Kehrquadrat der Entfernung ist. Die Robustheit gegenüber Winkelfehlern ist auf die größere Größe der Senderspule und die Verwendung einer kreisförmigen Form für den Empfänger zurückzuführen, was den maximalen Qualitätsfaktor garantiert.

Induktives Kraftübertragungsdesign. (a) Das Bild zeigt die minimal erforderliche externe Stromversorgung, um den Stimulator in einem Abstand von 50 mm zu betreiben. (b) Gemessenes \(S_{11}\) (Anpassung) für die Tx-Spule, die eine bessere Anpassung als \(-\)38 dB aufweist. Simulierte Schwankungen von Effizienz und Kopplungsfaktor (K) als Reaktion auf Variationen der (c) x-Achse (\(\alpha \)), (d) y-Achse (\(\beta \)), (e) z- Achse (\(\gamma \)) und (f) Abstand (d).

Um sicherzustellen, dass die Elektrodenkontakte ordnungsgemäßen Kontakt mit dem Gewebe hatten und die Lastimpedanz des Stimulators innerhalb seines Betriebsbereichs lag, wurde die Impedanz des Gewebes vor der Implantation gemessen. Vor der Implantation der Stimulatoren in den offenen Einschnitt jedes Schweins wurde die Nervenimpedanz mit einem Palmsens4 EIS-Gerät gemessen und die Impedanzphase und -größe mit der PSTrace-Software ermittelt. Die Impedanzspektroskopie wurde unter Verwendung einer 10 mV Wechselspannung von 1 Hz bis 100 kHz durchgeführt. Abbildung 4a zeigt den Aufbau samt Anschlüssen. Die extrahierten Nyquist-Diagramme für die gemessene Impedanz und die angepassten Schaltkreise für jedes Schwein sind in Abb. 4b – d dargestellt. Für die beste Schaltungsanpassung wurde ein Konstantphasenelement (CPE) zusammen mit zwei Widerständen (\(R_{1}\), \(R_{2}\)) verwendet. Die durchschnittlichen Modellierungsfehler für Q, n, \(R_{1}\) und \(R_{2}\) betragen 2,6\(\%\), 0,76\(\%\), 0,75\(\%\ ) bzw. 3,21\(\%\). Um die Gewebeimpedanz mit handelsüblichen Komponenten bei niedrigen und mittleren Frequenzen zu rekonstruieren, wird der CPE einfach durch einen Kondensator ersetzt. Die neu angepassten Impedanzen sind in Abb. 4e – g dargestellt. Die Durchschnittswerte für \(R_{1}\), \(R_{2}\) und \(C_{1}\) betragen 1,56 K\(\Omega \), 58,85 K\(\Omega \), und 2,22 \(\upmu \)F, mit durchschnittlichen Modellierungsfehlern von 4,3\(\%\), 13,7\(\%\) bzw. 7,0\(\%\). Die Leistung jedes Stimulators wurde anhand der durchschnittlichen Impedanzbelastung vor der Implantation überprüft.

Vorstellung von EIS zur Verbindungsprüfung und Lastberechnung. (a) EIS-Messaufbau für den Bereich von 1 Hz bis 100 kHz unter Verwendung eines 10-mV-Wechselstromsignals. (b–d) Nyquist-Diagramme der Impedanz von Gewebe und angepasstem Schaltkreis unter Verwendung von CPE und zwei Widerständen für die Schaltkreisanpassung. (e–g) Nyquist-Diagramme der Impedanz von Gewebe und angepasstem Schaltkreis unter Verwendung eines Kondensators und zweier Widerstände zur Schaltungsanpassung.

In-vivo-Studien wurden akut an drei Schweinen durchgeführt (Sus scrofa, n = 3, weiblich, ausgewachsen 40–44 kg). Die WPI-Geräte wurden mit standardmäßigen chirurgischen Techniken auf der rechten Seite des Halses implantiert und mit einer Spitzenleistung von 0,1 W bei 13,56 MHz betrieben. Die Stimulationsdauer betrug 10 s. Die Frequenz und die Impulsbreite wurden von 3 bis 20 Hz bzw. 0,1 bis 1 ms variiert. Für den herkömmlichen Konstantstromstimulator wurde der Strom auf 3 mA eingestellt. Um beide Systeme (drahtlos und konventionell) in derselben Umgebung zu vergleichen und die Leistung des drahtlosen Systems im vollständig implantierten Zustand zu bewerten, wurden Nervenstimulationen sowohl in offenen als auch in genähten Schnitten durchgeführt. Abbildung 5a, b zeigen die Platzierung des Geräts vor bzw. nach dem Nähen des Einschnitts. Der Betriebsabstand könnte von 50 auf 100 mm erweitert werden, indem die Leistung auf 1 W erhöht wird. Die simulierte SAR wird von der HFSS-Software (Ansys Inc.) erhalten und zeigt für zukünftige Studien am Menschen, dass die SAR bei 0,1 W externer Leistung 0,77 mW/ beträgt. Kg, wie in Abb. 5c dargestellt. In dieser Arbeit ist SAR vier Größenordnungen kleiner als der in IEEE Std C95.1-2005 festgelegte Grenzwert von 10 W/kg. Die Vitalwerte der Tiere wurden mittels 3-Kanal-Elektrokardiographie, Pulsoximetrie, arteriellem Blutdruck, endexspiratorischem Kohlendioxid und Temperatur überwacht. Die Herzfrequenz (HR) wurde anhand der Periodizität des Drucks im linken Ventrikel (LVP) berechnet. Während der Experimente beobachteten wir eine hämodynamische Reaktion der Herzfrequenz während der Stimulation. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass eine Änderung der Frequenz und Impulsbreite der Stimulation zu Veränderungen der Herzfrequenz führen kann. Hämodynamische Reaktionen werden in den Zusatzvideos S2 und S3 für offene bzw. genähte Schnitte dargestellt. Ein Beispiel für die HR- und LVP-Reaktion bei verschiedenen Frequenzen von 5 Hz, 10 Hz und 20 Hz mit einer konstanten Impulsbreite von 0,1 ms ist in Abb. 5d dargestellt. Wie aus Abb. 5d zu erwarten war, führte eine höhere Stimulationsfrequenz zu einer stärkeren Reaktion der Herzfrequenz. In dieser Studie haben wir die maximale Änderung der Herzfrequenz berechnet, indem wir \(HR_{Delta}\) mithilfe von Gleichung definiert haben. (2) und die durchschnittlichen Änderungen der Herzfrequenz wurden auch unter Verwendung des wahren quadratischen Mittelwerts (TRMS) der Herzfrequenz nach Gl. berechnet. (3). Abbildung 5e, f zeigen die Reaktion von \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) auf WPI während einer Reihe von Durchläufen in offenen bzw. genähten Schnitten. Abbildung 5e, f zeigen, dass sowohl \(HR_{Delta}\) als auch \(HR_{TRMS}\) den gleichen Trends folgen, während die Frequenz und die Impulsbreite gewobbelt werden. Die Bedeutung dieser Reaktion und ihre Korrelation mit Frequenz und Impulsbreite werden im nächsten Abschnitt untersucht.

Tierversuche mit WPI-Gerät. (a) Die Platzierung von WPI im Inneren des Tieres für Experimente mit offenen Schnitten. (b) Nahtschnitt mit WPI im Inneren des Tieres und externer Stromversorgung. (c) Simulierter SAR bei 13,56 MHz mit 0,1 W Spitzenleistung. (d) Änderung der Herzfrequenz und Periodizität von LVP als Reaktion auf Stimulation bei verschiedenen Frequenzen mit einer konstanten Impulsbreite von 0,1 ms. \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) reagieren mit WPI auf unterschiedliche Frequenzen und Impulsbreiten, während der Einschnitt (e) offen und (f) genäht ist.

Vor dem Test des WPI wurden alle Tiere mit einem herkömmlichen kabelgebundenen Stimulator getestet, der an eine photoelektrische Konstantstrom-Stimulusisolationseinheit (Grass S88 und PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island) angeschlossen war. Der herkömmliche Grass-Stimulator ist ein sperriges Gerät (48,3 cm x 13,4 cm x 31,8 cm), das fest mit den Elektroden verbunden werden muss. Insgesamt wurden 84 Stimulationen mit dem WPI-Gerät (28 Stimulationen bei genähten und 56 Stimulationen bei offenen Schnitten) und 36 (alle offenen Schnitte) Nervenstimulationen mit dem herkömmlichen System durchgeführt. Das herkömmliche VNS-Stimulationssystem verursachte bei 75\(\%\) der Stimulationen eine signifikante Verringerung der Herzfrequenz im offenen Schnitt (\(P < 0,05\), gepaarter t-Test). Insgesamt führten 71,4\(\%\) und 78,5\(\%\) der WPI-Gerätestimulationen zu einer signifikanten Verringerung der Herzfrequenz bei der offenen Inzision bzw. bei der genähten Inzision (\(P < 0,05\), gepaart t- prüfen).

Bei der Stimulation des Vagusnervs mit dem kabelgebundenen herkömmlichen Stimulator korrelierte die Stimulationsfrequenz signifikant und positiv mit \(HR_{TRMS}\) (r = 0,473, p = 0,0095) und \(HR_{Delta}\) (r = 0,505, p = 0,001). Die Pulsbreite hatte in geringerem Maße (im Vergleich zur Frequenz) eine positive Korrelation mit \(HR_{TRMS}\) (r = 0,403, p = 0,029) und \(HR_{Delta}\) (r = 0,363, p = 0,052). Bei der Stimulation mit dem WPI-Stimulator korrelierte die Stimulationsfrequenz signifikant und positiv mit \(HR_{TRMS}\) (r = 0,505, p = 0,0019) und \(HR_{Delta}\) (r = 0,481, p = 0,003). ). Es gab jedoch keine signifikante Korrelation zwischen der Pulsbreite und \(HR_{TRMS}\) (r = \(-\)0,076, p = 0,66) oder \(HR_{Delta}\) (r = \(-\) )0,066, p = 0,70) unter Verwendung des WPI-Stimulators. Aufgrund der begrenzten Speicherkapazität und der Wahl des Filterkondensators wird eine höhere Effizienz der Ladungsabgabe bei kürzeren Impulsen erwartet. Da bei längeren Impulsbreiten mehr Ladung übertragen werden muss, sind höhere Speicher- und Filterkondensatoren erforderlich, um Spannungsabfälle während der Stimulation zu vermeiden. Die Reaktion von \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) auf Frequenz- und Pulsbreitendurchläufe unter Verwendung des herkömmlichen Stimulators ist in Abb. 6a, b dargestellt, und ihre Reaktion auf WPI ist in Abb. 6c dargestellt , D. Die starke Korrelation der Reaktion mit der Frequenz kann in Abb. 6b, d beobachtet werden. Der durchschnittliche Stimulationsstrom beim WPI ist 0,6 mA geringer als beim herkömmlichen Stimulator, was auch eine Ursache für schwächere \(HR_{Delta}\)- und \(HR_{TRMS}\)-Reaktionen bei gleicher Frequenz und Impulsbreite ist . Die Impulsbreitenreaktion von WPI folgte aufgrund der begrenzten gespeicherten Ladung einem anderen Trend und es gab eine schwache Korrelation mit der Impulsbreite sowohl für den herkömmlichen Stimulator als auch für WPI, basierend auf Abb. 6a, c. Diese Ergebnisse stimmen mit Ref. 14 überein, die zeigt, dass ein hohes Maß an Bradykardie bei festem Strom über vier Impulsbreiten hinweg hervorgerufen werden kann, wenn die Frequenz von 2 bis 20 Hz variiert wird.

Vergleich herkömmlicher kabelgebundener Stimulatoren mit WPI. (a) \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) Reaktion auf den herkömmlichen Stimulator im Frequenzdurchlauf. (b) \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) Reaktion auf den herkömmlichen Stimulator im Frequenzdurchlauf. (c) \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) Reaktion auf WPI im Pulsbreiten-Sweep. (d) \(HR_{Delta}\) und \(HR_{TRMS}\) Reaktion auf WPI im Frequenzdurchlauf.

Um einen langen und robusten drahtlosen Betrieb zu ermöglichen, wurde ein maßgeschneiderter IC zusammen mit einer doppelschichtigen flexiblen Spule verwendet. Die Verwendung diskreter Dioden und kommerzieller Mikrocontroller kann bei einigen früheren Stimulatortechnologien der begrenzende Faktor für Größe und Leistung sein3,5,20. Die Methodik zur Maximierung der Leistungsübertragung auf der Senderseite und die neuartige Abstimmungsmethode für miniaturisierte Implantate können auch als Grundlage für zukünftige drahtlos betriebene medizinische Implantate dienen. Der in dieser Arbeit simulierte SAR-Wert lag um Größenordnungen unter dem Sicherheitsgrenzwert, sodass die Reichweite des Geräts durch Erhöhen der Leistung problemlos erweitert werden kann.

Die in dieser Arbeit vorgestellte induktive Nahfeldkopplungstechnik befasste sich mit traditionellen Herausforderungen wie ungenauer Abstimmung und der Notwendigkeit einer großen Spulengröße27,28,39,40. Bei der Fern- und Nahfeldkopplung ist der Wirkungsbereich vergleichbar mit der Wellenlänge, und eine höhere Gewebedämpfung bei höheren Frequenzen führt zu einer kürzeren Wirkungsentfernung3,20,21. Ultraschall-Energieübertragungstechniken, die zur Kraftübertragung auf Vibrationen basieren, werden durch Hindernisse wie Knochen und Muskeln gedämpft und erfordern das Auftragen eines Gels auf die Haut und physischen Kontakt, was ihre Verwendung einschränkt24,41. In Ref. 3 zeigten die Autoren VNS in einem kurzen Abstand von 1,5 cm, während der Sender auf der Haut befestigt war. In Ref.24 haben die Autoren die Ultraschall-Antriebskraft der Implantate bei Ratten gezeigt. Die Notwendigkeit, über große Entfernungen bei großen Tieren zu arbeiten, die Frequenz- und Impulsbreitenabläufe zu untersuchen und mit herkömmlichen Stimulatoren zu vergleichen, wurde jedoch in früheren Arbeiten nicht befriedigt. Die Ziele unserer Forschung bestehen darin, eine effizientere und zuverlässigere Kraftübertragung auf Implantate zu ermöglichen und Code-aktivierte Chips zu entwickeln, um Fehlauslösungen bei Multi-Site-Stimulationsanwendungen zu verhindern. Diese Arbeit hat gezeigt, dass der drahtlose Betrieb lange und robust ist und dass das Potenzial für eine chronische Nutzung in Zukunft untersucht werden sollte. Ein tragbares und tragbares batteriebetriebenes Tx-Gerät wäre auch ein großer Vorteil für zukünftige Langzeitstudien an Tieren.

Zusammenfassend stellt dieser Artikel einen neuen Ansatz für die Gestaltung von WPT-Verbindungen für medizinische Implantate vor. Der WPI arbeitet im 13,56-MHz-ISM-Band und hat einen SAR-Wert, der vier Größenordnungen unter dem Sicherheitsgrenzwert liegt. Der Arbeitsbereich beträgt bei Verwendung von 0,1 W Spitzenleistung 50 mm und kann bei Verwendung von 1 W Leistung auf 100 mm erweitert werden. Die Gewebeimpedanz wurde vor der Stimulation überprüft und hämodynamische Reaktionen in HR und LVP beobachtet. In dieser Arbeit werden drahtlose und batterielose VNS mit Frequenz- und Impulsbreiten-Sweeps vorgestellt. Die Signifikanz und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse wurden überprüft und Vergleiche mit herkömmlichen kabelgebundenen Stimulatoren gezogen. Der leichte WPI mit Manschette kann problemlos zur Stimulation tiefer und kompakter Geweberegionen verwendet werden, beispielsweise zur Stimulation des Sakralnervs oder des Okzipitalnervs3,42,43. Durch die einfache Auswahl eines anderen LED-Typs kann diese Arbeit auch für optische Neuromodulationsanwendungen genutzt werden20,44. Das vorgeschlagene Gerät kann wichtige WPT-Herausforderungen wie Frequenzabstimmung, Lautstärke und Fehlausrichtung bewältigen und eröffnet daher neue Möglichkeiten für zukünftige drahtlos angetriebene und gesteuerte medizinische Implantate.

Alle Kopplungs-, Qualitätsfaktor-, Fehlausrichtungs- und SAR-Simulationen wurden mit HFSS (Ansys Inc.) durchgeführt.

Der WPI wird unter Verwendung eines maßgeschneiderten Mikrochips hergestellt, der mit der TSMC-Standard-0,18-µm-CMOS-Technologie und handelsüblichen oberflächenmontierten Komponenten hergestellt wird. Die Spule mit 12 Windungen ist auf einem flexiblen 0,26 mm starken Polyimidsubstrat gefertigt. Die Spule hat eine simulierte Induktivität von 2,93 \(\upmu \)H mit einem Qualitätsfaktor von 65,2. Der Chip ist auf der Leiterplatte drahtgebondet und sorgt für die kontinuierliche Energiegewinnung und Demodulation der eingehenden Daten. Manschettenelektroden und SMDs dienen der Ladungsabgabe an das Gewebe bzw. dem Ladungsausgleich. Die grüne LED auf der Platine zeigt die Stimulationszeiten an. Für die Konstruktion des Implantats sind die folgenden Komponenten erforderlich: (1) Maßgeschneiderter Chip, (2) Silberepoxidharz, (3) Manschettenelektroden (PerenniaFLEX Modell 304, LivaNova PLC, London, Vereinigtes Königreich), (4) Flexible Polyimid-Leiterplatte, (5 ) 22 \(\upmu \)F-Kondensator (AVX Corporation,04026D226MAT2A), (6) LED-Chip (Kingbright,APT1608LZGCK), (7) 47 k\(\Omega \)-Widerstand (Rohm Semiconductor,ESR01MZPJ473), (8) 10 \(\upmu \)F-Kondensator (AVX Corporation,04026D106MAT2A), (9) 47 pF-Kondensator (Murata Electronics,GCM1555C1H470FA16D).

Darüber hinaus werden folgende Werkzeuge benötigt: (1) Drahtbondmaschine, (2) Mikroskop, (3) Heizplatte, (4) Silberepoxidharz (EPO-TEK,H20E), (5) Pinzette, (6) Klinge , (7) biokompatibles spektral transparentes Epoxidharz (EPO-TEK, MED301), (8) Nadeln.

Die Leiterplatte wurde mit einem flexiblen Polyimidsubstrat hergestellt. Nach der Leiterplattenkonstruktion wurden kleine Mengen Silberepoxidharz mit Nadeln unter einem Mikroskop auf die Pads aufgetragen, wie in der ergänzenden Abbildung S2 dargestellt. Im nächsten Schritt wurden SMD-Bauteile auf die Pads gesteckt. Als Energiespeicher dient der 22 \(\upmu \)F-Kondensator. Die LED zeigt an, ob der Chip stimuliert oder nicht. Ein 47 K\(\Omega \)-Widerstand entlädt die Restladung an einem 10 \(\upmu \)F-Filterkondensator am Ausgang. Die Leiterplatte wurde dann 30 Minuten lang auf eine 180 °C heiße Platte gelegt, die in der ergänzenden Abbildung S3 dargestellt ist, und anschließend wurde das Epoxidharz vollständig ausgehärtet. Die Drahtummantelung der Manschettenelektrode wurde mit einer Pinzette und einer Klinge entfernt. Die Drähte wurden mit Silberepoxidharz mit zwei Löchern auf der Leiterplatte verbunden und die Leiterplatte erneut erhitzt. Schließlich wurden der Chip, die SMD-Komponenten und die freiliegenden Drähte der Manschettenelektrode vollständig mit biokompatiblem transparentem Epoxidharz bedeckt, wie in der ergänzenden Abbildung S4 dargestellt.

Für die EIS-Messung gemäß Abb. 4a wurde das PlamSense4 EIS-Gerät an die beiden Elektroden angeschlossen, die um die Nerven herum festgezogen wurden. Die Referenzelektrode (RE) und die Gegenelektrode (CE) waren elektrisch kurzgeschlossen. Die Arbeitselektrode (WE) und RE wurden an zwei Seiten der Stimulationselektrode angeschlossen. Die EIS-Scan-Gleichgewichtszeit beträgt 4 s und die Impedanz wird von 1 Hz bis 100 kHz unter Verwendung einer 10-mV-Wechselspannung gemessen.

Der HF-Signalgenerator (E4428C, Hewlett Packard Inc.) erzeugt ein 13,56-MHz-Signal, und die Pulsmodulation desselben Geräts definiert die Pulsbreite und Frequenz der Stimulation. Der Ausgang des HF-Signalgenerators kann für einen erweiterten Betriebsbereich an den Leistungsverstärker ( (ZHL-20 W-13 +, Mini-Circuits Inc.) angeschlossen werden. Die Verstärkung des Leistungsverstärkers beträgt 50 dB.

In-vivo-Studien wurden an drei anästhesierten männlichen Schweinen (Sus scrofa) mit einem Gewicht von 40–44 kg durchgeführt. Tierversuche wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der University of California, Los Angeles genehmigt. Am Ende der Studie wurden die Tiere gemäß dem genehmigten IACUC-Protokoll und dem Leitfaden der National Institutes of Health für die Pflege und Verwendung von Labortieren eingeschläfert. Alle angegebenen Methoden entsprechen den Richtlinien von Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE).

Schweine wurden mit einer Mischung aus Tiletamin-Zolazepam (5–8 mg/kg, intramuskulär) und Isofluran (0,5–4 %, inhaliert) sediert. Die Tiere wurden intubiert und mechanisch beatmet, und die Vitalwerte wurden mittels 3-Kanal-Elektrokardiographie, Pulsoximetrie, arteriellem Blutdruck, endexspiratorischem Kohlendioxid und Temperatur überwacht. Der arterielle Blutgasgehalt wurde stündlich ausgewertet, um einen angemessenen physiologischen Status für Experimente sicherzustellen. Fentanyl (20 g/kg) wurde zur Analgesie während der chirurgischen Vorbereitung verabreicht. Zur Freilegung des Herzens wurde eine mediane Sternotomie durchgeführt. Der rechte Vagusnerv wurde in der Karotisscheide durch einen Einschnitt im rechten seitlichen Hals freigelegt. Ein Leitfähigkeitskatheter (Mikro-Tip, Millar Instruments, Houston, Texas) wurde durch die Oberschenkelarterie in den linken Ventrikel eingeführt und zur kontinuierlichen Messung der Herzfrequenz und des linksventrikulären Drucks verwendet. Die Daten wurden mit einem Datenerfassungssystem (CED Model 1401, Cambridge Electronics Design, Cambridge, Vereinigtes Königreich) erfasst und mit der Spike2-Software (Cambridge Electronics Design, Cambridge, Vereinigtes Königreich) für die Offline-Analyse berechnet.

Die konventionelle kabelgebundene Stimulation wurde mit bipolaren Vagusnerv-Stimulationselektroden (PerenniaFLEX Modell 304, LivaNova PLC, London, Vereinigtes Königreich) durchgeführt. Die Elektroden wurden mit einem Stimulator unter Verwendung einer photoelektrischen Stimulus-Isolationseinheit mit konstantem Strom (Grass S88 und PSIU6, Grass Instruments, Warwick, Rhode Island) verbunden. Die konventionelle Stimulation wurde mit unterschiedlichen Frequenzen (1–20 Hz) und Impulsbreiten (0,1–1 ms) durchgeführt. Diese Parameter wurden ausgewählt, um parasympathische efferente Fasern zu rekrutieren und Veränderungen der Herzparameter hervorzurufen. Die drahtlose Stimulation wurde mit dem flexiblen implantierten Stimulator vor und nach dem Schließen der Inzision durchgeführt. Die Positionierung des Geräts wurde durch Fluoroskopie (GE OEC 9800 Plus C-Arm-System) bestätigt. Die drahtlose Stimulation wurde ebenfalls bei konstanter Spannung (3 V), variierender Frequenz (1–20 Hz) und Impulsbreite (0,1–1 ms) durchgeführt.

Die Daten wurden in MATLAB (Math Works, MA) importiert und die Herzfrequenz wurde aus der automatischen Erkennung der Anstiegsphase von LVP mit einer Hysterese von 0,1 ermittelt. Zur Datenanalyse wurde die Herzfrequenz während der Prästimulus-Basisperioden (\(-\)10.000 bis 0 ms) segmentiert und mit der Stimulationsperiode (0–10.000 ms) verglichen. Zur Unterdrückung der Umgebungsgeräusche wurde ein Sperrfilter 3. Ordnung von 59 bis 61 Hz eingesetzt.

Die Daten von EIS wurden verwendet, um eine Ersatzschaltung für die Schaltkreisanpassung PSTrace5.8 (PalmSense) abzuleiten. Das Schaltungsmodell wurde mithilfe des Levenberg-Marquardt-Algorithmus mit einem Lambda-Startwert von 0,01 und einem Skalierungswert von 10 abgeleitet.

In der gesamten Arbeit wurden die Daten als Mittelwert und Standardabweichung (SD) dargestellt. Ein gepaarter T-Test wurde verwendet, um physiologische Reaktionen auf verschiedene Vagusnervstimulationen zu vergleichen. Vergleiche wurden für p-Werte \(< 0,05\) für alle Analysen als statistisch signifikant erachtet. Die Beziehung zwischen den HRV-Messungen (\(HR_{TRMS}\), \(HR_{Delta}\)) und den VNS-Einstellungen (Frequenz, Pulsbreite) wurde durch Pearsons Korrelationsanalyse getestet, wobei \(P < 0,05\) berücksichtigt wurde statistisch signifikant sein. Wenn Box-and-Whisker-Diagramme angezeigt werden, stellt die Mittellinie den Median der Verteilung dar, Boxgrenzen stellen das 25. und 75. Quantil dar und Whiskergrenzen stellen den gesamten Datenbereich dar. Vorverarbeitung und Datenanalyse wurden in MATLAB mithilfe speziell entwickelter Analyseskripte durchgeführt.

Die in den berichteten Studien und anschließenden Analysen generierten oder berichteten Datensätze sind auf Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich.

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Die Autoren danken Dr. Hamed Rahmani für die nützliche Diskussion beim WPT-Link-Design und Dr. Gaurab Dutta für die Beratung bei der EIS-Analyse. Die in diesem Artikel berichteten Forschungsergebnisse wurden teilweise vom National Institute of Health unterstützt.

Abteilung für Elektrotechnik und Informationstechnik, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Iman Habibagahi, Hongming Lyu, Jaeeun Jang und Aydin Babakhani

Abteilung für Neurochirurgie, University of California in Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Mahmoud Omidbeigi & Ausaf A. Bari

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Joseph Hadaya und Jeffrey L. Ardell

UCLA Neurocardiology Research Program of Excellence, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Joseph Hadaya und Jeffrey L. Ardell

Programm für molekulare, zelluläre und integrative Physiologie, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Joseph Hadaya

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IH, MO, AAB, AB und JLA haben das Projekt konzipiert. IH und AB haben die kreisförmige Spule entworfen und verpackt. HL und AB haben den drahtlosen IC entwickelt. IH, MO bereitete den Versuchsaufbau vor. MO hat die statistische Analyse durchgeführt. JH führte die Tieroperationen für implantierbare und konventionelle Gerätemessungen durch. IH, MO und JJ haben das Manuskript überarbeitet und JJ hat die Abbildungen bearbeitet.

Korrespondenz mit Iman Habibagahi, Mahmoud Omidbeigi oder Aydin Babakhani.

Aydin Babakhani ist Mitbegründer von Maxwell Biomedical Inc und Nervonik. Andere Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen/nichtfinanziellen Interessen bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Habibagahi, I., Omidbeigi, M., Hadaya, J. et al. Vagusnervstimulation mit einem miniaturisierten, drahtlos betriebenen Stimulator bei Schweinen. Sci Rep 12, 8184 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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Eingegangen: 4. Januar 2022

Angenommen: 26. April 2022

Veröffentlicht: 17. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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Vagusnervstimulation mit einem miniaturisierten, drahtlos betriebenen Stimulator bei Schweinen